L’obiettivo della terapia nei pazienti ipertesi è costituito dalla massima riduzione del rischio cardiovascolare ottenibile senza provocare effetti collaterali che interferiscano con la qualità della vita. Questo comporta la riduzione dei valori pressori, ma anche la correzione di tutti i fattori di rischio reversibili eventualmente presenti e lo specifico trattamento delle condizioni morbose concomitanti.
Le misure non farmacologiche devono sempre essere raccomandate in tutti i pazienti. Esse sono alla base di ogni corretta strategia di riduzione del rischio nel paziente iperteso (Tabella 17). Una volta intrapresa la decisione di iniziare il trattamento farmacologico (Tabella 18), l’intensità del trattamento dovrà essere tanto maggiore quanto più elevato il rischio assoluto, come indicato nella Figura 32.
Il trattamento farmacologico antipertensivo, come pure la terapia specifica dei fattori di rischio e delle patologie concomitanti, devono essere immediatamente istituiti nei pazienti a rischio elevato o molto elevato. D’altra parte i pazienti potranno essere osservati per un periodo di tempo più o meno lungo, monitorando i valori pressori e gli altri fattori di rischio, prima di decidere se istituire una terapia farmacologica, nei casi a rischio medio o basso, secondo le indicazioni delle Figure 32 e 33.


3.1 Quali valori di pressione?

3.1 Quali valori di pressione? - 3.2 Oltre il controllo pressorio: la protezione d’organo - 3.3 L’approccio multifattoriale - Bibliografia - Selected abstracts

Il trattamento antipertensivo dovrebbe consentire il raggiungimento di valori pressori normali o addirittura ottimali, poiché tutti gli studi epidemiologici hanno dimostrato che non vi è un valore di soglia minimo al di sotto del quale il rischio cardiovascolare non tende a ridursi ulteriormente. L’approccio terapeutico proposto dal WHO-ISH suggerisce di continuare a monitorare la pressione arteriosa nei pazienti ipertesi a basso rischio se i valori pressori non sono superiori a 150/95 mmHg. Secondo le raccomandazioni del JNC VI, invece, è opportuno iniziare la terapia farmacologica anche in questo sottogruppo di pazienti se la pressione arteriosa è superiore a 140/90 mmHg dopo sei mesi di trattamento non farmacologico. Sulla base dei dati disponibili quest’ultimo approccio è senz’altro preferibile. Un efficace trattamento antipertensivo consente di prevenire l’ictus (1), di preservare la funzionalità renale (2), e di prevenire o rallentare la progressione dello scompenso cardiaco (3, 4). La correlazione tra valori di pressione arteriosa e rischio cardiovascolare è continua, graduale, indipendente e significativa. In effetti, i dati disponibili indicano una progressiva riduzione nell’incidenza di patologie sia cardiovascolari sia renali in coincidenza con la maggiore riduzione dei valori pressori. Tali risultati non sembrano supportare l’esistenza di un aumento del rischio di mortalità per valori pressori particolarmente bassi, come proposto dall’ipotesi della cosiddetta curva J. Questa ipotesi, avanzata per la prima volta negli anni ‘80, si riferisce all’osservazione di un aumento paradosso della mortalità cardiovascolare quando la pressione viene ridotta a valori estremi. La relazione tra incidenza di eventi morbosi e variazioni di pressione viene così ad assumere un aspetto a “J” (detto anche a “U”). Gli eventi si riducono linearmente al decrescere della pressione per aumentare poi bruscamente quando essa raggiunge i valori più bassi. Come detto, tuttavia, questa teoria non sembra sufficientemente supportata dalle ultime osservazioni epidemiologiche e la maggior parte delle società scientifiche raccomanda di incrementare la terapia fino a ottenere i valori di pressione più bassi possibile, purchè ben tollerati dal paziente. A questo proposito, per alcune categorie di pazienti ad alto rischio sono stati individuati valori ottimali di pressione arteriosa, inferiori al target universale di 140/90 mmHg: 130/80 mmHg per i pazienti diabetici (5, 6); 130/80 mmHg per i pazienti nefropatici con proteinuria inferiore a 1 g/die e 125/75 mmHg per i pazienti nefropatici con proteinuria superiore a 1 g/die (7).

Ipertensione resistente
Viene definita ipertensione resistente quella condizione in cui una terapia, che comprende sia modificazioni dello stile di vita sia associazioni di farmaci a dosaggio adeguato, fallisce nel ridurre la pressione arteriosa sotto i 140/90 mmHg in pazienti con ipertensione sistodiastolica, o al di sotto dei 140 mmHg in pazienti con ipertensione arteriosa sistolica isolata (WHO/ISH 1999) (Box 14). La prevalenza di questo fenomeno riportata in letteratura varia dal 3 al 29% dei pazienti ipertesi, anche se è difficile fornirne una stima accurata. Di fronte a un caso di sospetta ipertensione resistente è opportuno effettuare un’accurata valutazione dei valori pressori al fine di escludere la possibilità di ipertensione refrattaria apparente e ricercare segni e sintomi di ipertensione secondaria, che rappresenta circa il 10% delle cause di ipertensione resistente.
È importante individuare, eventualmente anche mediante l’utilizzo del monitoraggio pressorio ambulatoriale, i pazienti con ipertensione refrattaria, poiché essi generalmente sono caratterizzati da un elevato profilo di rischio. In questa categoria di pazienti, come ampiamente discusso in altre parti di questo volume, un trattamento efficace è caratterizzato da un elevato rapporto beneficio-costo.



3.2 Oltre il controllo pressorio: la protezione d’organo

3.1 Quali valori di pressione? - 3.2 Oltre il controllo pressorio: la protezione d’organo - 3.3 L’approccio multifattoriale - Bibliografia - Selected abstracts

IIl più importante fattore correlato al rischio è il livello di pressione arteriosa raggiunto, indipendentemente dal tipo di farmaco impiegato, almeno per quanto riguarda la prevenzione primaria (Tabella 19, Figura 34) (8, 9).
In generale la scelta del farmaco da impiegare nel paziente iperteso si basa sul profilo di rischio globale e sulle condizioni morbose eventualmente presenti (Tabella 20). In assenza di specifiche indicazioni (o controindicazioni) all’uso di un particolare farmaco, almeno nel paziente a rischio medio o basso, la terapia può essere intrapresa inizialmente con una delle sei classi di farmaci consigliate. Diverso potrebbe essere l’approccio al paziente con profilo di rischio cardiovascolare elevato o molto elevato, nel quale anche in assenza di specifiche indicazioni, sulla scorta di recenti studi prospettici (15, 16) sembra preferibile l’impiego di farmaci che inibiscono il sistema renina-angiotensina-aldosterone. Per quanto la scelta del primo farmaco antipertensivo possa apparire relativamente empirica, va ricordato che, nella maggior parte dei casi, un’accurata valutazione del profilo di rischio fornisce precise indicazioni (o controindicazioni) alla scelta del trattamento più appropriato.

3.2.1 Regressione dell’ipertrofia ventricolare sinistra e protezione cardiovascolare
La regressione dell’ipertrofia ventricolare sinistra si accompagna a una riduzione del rischio cardiovascolare ed è pertanto uno degli obiettivi terapeutici nel paziente iperteso. Le misure igienico-dietetiche si sono dimostrate in grado di ridurre la massa ventricolare sinistra, verosimilmente mediante la riduzione dei valori di pressione. Nello studio TOHMS, tuttavia, la riduzione dell’apporto sodico nella dieta è stata in grado di determinare, a lungo termine, una regressione della massa ventricolare sinistra di entità simile alla terapia farmacologica antipertensiva ma con un meccanismo almeno in parte indipendente dalle variazioni di pressione (17). Anche la riduzione del peso corporeo, in uno studio condotto su pazienti ipertesi e obesi, ha ridotto la massa ventricolare sinistra in misura addirittura superiore alla terapia con beta-bloccanti (18).
Sono stati condotti centinaia di studi clinici per accertare eventuali differenze di efficacia tra le varie classi di farmaci antipertensivi relativamente alla capacità di ridurre la massa ventricolare sinistra. I risultati sono stati spesso contrastanti ma, nel complesso, si può affermare che ogni trattamento in grado di diminuire in modo significativo e duraturo la pressione si è anche dimostrato efficace nel ridurre l’ipertrofia ventricolare sinistra. Sono state pubblicate fino a oggi diverse meta-analisi su questo argomento. Una di queste, pubblicata agli inizi degli anni ‘90 e comprendente 104 studi, per un totale di oltre 2000 pazienti, ha concluso che le quattro maggiori classi di farmaci antipertensivi (diuretici, ACE-inibitori, calcio-antagonisti e beta-bloccanti) sono più efficaci del placebo nel ridurre la massa ventricolare confermando in modo indiretto l’importanza dell’effetto antipertensivo (19). Nello specifico gli ACE-inibitori (ACE-I) sembrano avere l’effetto maggiore, seguiti dai calcio-antagonisti (non diidropiridinici), dai diuretici e, per ultimo, dai beta-bloccanti. Questi ultimi sembrano addirittura meno efficaci dell’alfa-metildopa e degli alfa-blocacnti nell’indurre la regressione dell’ipertrofia ventricolare sinistra. Un’altra metanalisi pubblicata all’incirca nella stesso periodo e comprendente i risultati di 109 studi per un totale di 3257 pazienti con un follow-up medio di circa dieci mesi ha confermato i suddetti risultati con gli ACE-I in grado di indurre cambiamenti di massa ventricolare di circa il 15% seguiti da diuretici (-11%), calcio-antagonisti (-8.5%) e beta-bloccanti (-8%) (20). Più recentemente la meta-analisi di Schmieder ha preso in considerazione solo studi randomizzati eseguiti in condizioni di doppio cieco (21) per un totale di 1394 pazienti. La riduzione della pressione, il grado di ipertrofia pre-trattamento, la durata e il tipo di terapia si sono rivelati in grado di influenzare in modo significativo le variazioni di massa ventricolare. Nel confronto diretto, a parità di effetto antipertensivo, ancora una volta gli ACE-I si sono rivelati superiori a diuretici e beta-bloccanti, e simili a calcio-antagonisti nel ridurre l’ipertrofia ventricolare sinistra (Figura 35). Da ultimo sono stati pubblicati i risultati dello studio LIFE, condotto su 9193 pazienti con ipertrofia ventricolare sinistra elettrocardiograficamente determinata (16). A parità di effetto antipertensivo, losartan si è rivelato di gran lunga superiore al beta-bloccante atenololo nel ridurre l’incidenza di eventi cardiovascolari. Sulla base dei dati oggi disponibili sembra dunque di poter concludere che il controllo pressorio, ottenuto preferenzialmente con farmaci inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone è in grado di indurre la regressione dell’ipertrofia ventricolare sinistra e che questo fenomeno si accompagna a un significativo miglioramento della prognosi cardiovascolare dei pazienti ipertesi.

3.2.2 Protezione cerebrovascolare
La relazione tra livelli pressori e incidenza di ictus è stata ben evidenziata da MacMahon (22) in una metanalisi di sette studi osservazionali per un totale di 405511 soggetti seguiti mediamente per 10 anni. Per valori di pressione diastolica compresi tra 80 e 109 mmHg e di sistolica tra 120 e 175 mmHg è presente una correlazione logaritmica-lineare con il rischio di eventi cerebrovascolari. Numerosi studi di intervento hanno dimostrato che il trattamento antipertensivo è in grado di prevenire l’insorgenza di ictus (Tabella 21). Una recente metanalisi (23) condotta su diciassette studi per un totale di 47653 pazienti ipertesi ha dimostrato che nel gruppo in trattamento attivo, in prevalenza con beta-bloccanti e diuretici, la riduzione dell’incidenza di ictus è stata del 38%. Tale riduzione, simile per ictus mortali e non-mortali, e per primo episodio ictale o recidiva, era indipendente dai valori di pressioni arteriosa diastolica al reclutamento e dall’età dei pazienti.

Prevenzione primaria
Dopo aver accertato che un efficace trattamento antipertensivo è in grado di prevenire l’insorgenza di ictus, si è cercato di verficare se vi fossero differenze tra le varie classi di farmaci per quanto concerne la protezione cerebrovascolare. A questo proposito, una recente metanalisi (8) ha messo a confronto la terapia basata su calcio-antagonisti e ACE-I con quella più tradizionale basata su diuretici e/o beta-bloccanti. I risultati hanno evidenziato come, nel complesso, le varie classi di farmaci siano tutte egualmente efficaci nel prevenire gli eventi cerebrovascolari, purché determinino una riduzione della pressione, e come il beneficio del trattamento sia direttamente proporzionale ad essa (Figura 36). Dal confronto diretto dei vari farmaci emergono poi solo lievi differenze: i calcio-antagonisti, ad esempio, sarebbero lievemente più efficaci dei diuretici e dei beta-bloccanti (RR 0.87, IC 95% 0.77–0.98) e sovrapponibili agli ACE-I (RR 1.02, IC 95% 0.85–1.21) nella prevenzione primaria dell’ictus. A rendere ancora più complicata l’interpretazione di questi dati, un recente studio caso-controllo ha evidenziato come l’assenza di un diuretico tiazidico nel cocktail terapeutico sia associato a un aumentato rischio di ictus ischemico (RR 1.85; IC 95% 1.26–2.71) (30). Inoltre, una metanalisi condotta su nove studi clinici per un totale complessivo di 62605 pazienti con ipertensione o alto rischio cardiovascolare, ha concluso che calcio antagonisti e ACE-I conferiscono una protezione cardiovascolare simile a diuretici e beta-bloccanti (Figura 37) (9). La terapia con calcio-antagonisti, tuttavia, sembra essere associata a un minor rischio di eventi cerebrali e a un lieve aumento di infarto miocardico.
Nel complesso, dunque, le varie classi di farmaci antipertensivi oggi disponibili sembrano mostrare simili efficacia e profilo di sicurezza a lungo termine e l’effetto protettivo della terapia antipertensiva sembra piuttosto dipendere dalla riduzione pressoria, che rimane l’obiettivo principale della terapia. Rimane da verificare l’effetto protettivo degli inibitori dell’angiotensina II poiché, come facilmente comprensibile, non sono ancora disponibili studi di prevenzione primaria di numerosità e durata adeguate. A questo proposito lo studio LIFE, di recentissima pubblicazione, ha mostrato un effetto favorevole del losartan che, a parità di controllo pressorio, ha consentito una riduzione del 24.9% del rischio di ictus rispetto all’atenololo (Figura 38) (16).

Prevenzione secondaria
Tra coloro che hanno avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio, il rischio di recidiva è molto alto: circa un paziente su sei avrà un nuovo episodio cerebrovascolare entro 5 anni. Le recidive sono generalmente più gravi, più frequentemente fatali o invalidanti. In passato sono stati condotti pochi studi specifici sul ruolo del controllo dell’ipertensione nei pazienti con pregresso ictus. Recentemente in una metanalisi (31) condotta su sottogruppi di pazienti con pregresso ictus partecipanti a vari studi di intervento, Gueyffier ha evidenziato come la terapia antipertensiva sia in grado di ridurre la recidiva di ictus, fatale e non, del 28% (IC 95% 15–39) (Tabella 22) (31–34).
Il primo studio ad affrontare direttamente l’argomento della prevenzione secondaria cerebrovascolare è stato completato da pochi mesi. Lo studio PROGRESS (35) ha valutato su oltre 6000 pazienti con pregresso ictus, il 50% dei quali ipertesi, seguiti per un periodo medio di oltre 4 anni, l’effetto di un ACE-I (perindopril), da solo o in associazione con indapamide, rispetto a placebo. Il farmaco in esame, associato al diuretico, ha determinato una riduzione della pressione arteriosa (-9 mmHg di sistolica e -4 mmHg di diastolica) e del rischio di recidiva di ictus (RRR 28%, IC 95% 17–38%; p<0.0001) (Tabella 23). Da notare che il beneficio del trattamento è stato osservato sia nei pazienti ipertesi sia nei normotesi e sia per l’ictus ischemico che emorragico. Di particolare interesse, per le possibili ricadute economiche e socio-sanitarie, il fatto che la terapia in studio ha determinato un rallentamento della demenza post-ictus e del deterioramento cognitivo in misura superiore al 30%. Alcuni aspetti dello studio, tuttavia, necessitano di ulteriori approfondimenti e suggeriscono di interpretare i risultati con una certa prudenza. L’incidenza di ictus nei pazienti trattati con solo perindopril, infatti, non era diversa dal gruppo di controllo a fronte di una lieve ma significativa differenza delle modificazioni di pressione (-5 mmHg di sistolica e -3 mmHg di diastolica a favore del gruppo trattato). Estrapolando a questo studio i dati ottenuti nelle metanalisi precedentemente pubblicate, una simile riduzione di pressione, per quanto modesta, avrebbe dovuto comportare un beneficio, ovvero una diminuzione di eventi cerebrovascolari. Questo ragionamento è stato usato da alcuni autori per avanzare un’interpretazione in aperta polemica con le conclusioni dei ricercatori che hanno condotto lo studio. In base ad essa il perindopril in monoterapia potrebbe avere un effetto addirittura sfavorevole, poiché privo di effetto protettivo cerebrovascolare pur in presenza di effetto ipotensivo. Questa interpretazione sembra tuttavia eccessivamente speculativa e sebbene l’importanza dello studio PROGRESS sia stata troppo enfatizzata, bisogna riconoscere che esso rappresenta oggi un solido punto di riferimento nel panorama della prevenzione secondaria cerebrovascolare. In particolare lo studio dimostra per la prima volta l’utilità di trattare con farmaci antipertensivi anche pazienti normotesi.

Terapia antipertensiva e regressione dell’aterosclerosi carotidea
La possibilità di valutare quantitativamente e in modo riproducibile l’entità dell’aterosclerosi extracardiaca e la conferma che essa costituisce un valido predittore di eventi cerebrovascolari, hanno portato a disegnare studi clinici mirati a verificare l’effetto del trattamento antipertensivo su questo end-point surrogato. In particolare, è stato ipotizzato che alcune classi di farmaci antipertensivi siano dotate di proprietà ancillari antiaterogene tali da determinare una stabilizzazione o una regressione della placca aterosclerotica indipendentemente dall’effetto antipertensivo.
La prima evidenza dell’effetto antiaterogeno dei farmaci antipertensivi è stata fornita in un sottostudio dello SHEP (The Systolic Hypertension in the Elderly Program) (36) condotto su 129 pazienti con l’obiettivo di confrontare gli effetti sulla progressione o regressione delle stenosi carotidee di un diuretico, il clortalidone, eventualmente associato a beta-bloccante, verso placebo. La progressione è risultata più frequente nei pazienti in placebo rispetto a quelli in trattamento attivo (31 vs 14%, P=0.02), mentre la regressione si è verificata solo nel 32% dei pazienti trattati con clortalidone. Questo studio pertanto, pur con le limitazioni legate alla modesta numerosità, sembra suggerire che il trattamento antipertensivo sia in grado di rallentare la progressione dell’aterosclerosi carotidea. Lo studio MIDAS (Multicenter Isradipine Diuretic Atherosclerotic Study) (37) ha posto a confronto l’efficacia di isradipina e di idroclorotiazide nel ritardare la progressione dell’aterosclerosi carotidea in un gruppo di circa 900 ipertesi, utilizzando come end-point le variazioni dello spessore carotideo quantificate mediante ultrasonografia. Nei pazienti trattati con isradipina già nei primi sei mesi e successivamente nei 3 anni di follow-up si è verificata una minore progressione dell’aterosclerosi carotidea a fronte di una maggior riduzione della pressione arteriosa sistolica nei pazienti in terapia con diuretico. Lo studio VHAS (Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study) (38) ha valutato per un periodo complessivo di 4 anni circa 500 pazienti affetti da ipertensione di grado lieve-moderato randomizzati a ricevere trattamento con verapamil o clortalidone, eventualmente in associazione con captopril. Le misurazioni eseguite nel corso dello studio hanno evidenziato che la regressione dello spessore carotideo mio-intimale (IMT) era direttamente proporzionale allo spessore iniziale e più marcata nei pazienti in trattamento con verapamil rispetto al placebo (IMT = -0.082 mm/anno con verapamil vs IMT = -0.037mm/anno con placebo, p<0.02), a parità di controllo pressorio. La presenza di placche aterosclerotiche nelle carotidi inoltre era un fattore predittivo di eventi cardiovascolari (P<0.01), in particolar modo nei pazienti in terapia con clortalidone (P<0.05 vs placebo). Inoltre la riduzione dello IMT si accompagnava a minore incidenza di eventi. Recentemente sono stati pubblicati i risultati dell’IMT-INSIGHT (39), sottostudio dell’INSIGHT (International Nifedipine GITS Study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment), che ha messo a confronto gli effetti di nifedipina GITS e idroclorotiazide. Nei 242 pazienti, che hanno completato l’intero periodo di follow-up (4 anni), la percentuale di pazienti che presentava un aumento di IMT (P=0.002), variazioni dello IMT (P=0.001) e di sezione delle carotidi (P=0.006) differivano nei due bracci dello studio evidenziando un beneficio della terapia con nifedipina, a parità di controllo pressorio.
Al momento non sono ancora disponibili i risultati di un altro studio (PROTECT) (40), il primo intrapreso allo scopo di valutare l’effetto a lungo termine di un ACE-I, il perindopril, verso un diuretico, l’idroclorotiazide, sulle modificazione dell’IMT sia a livello carotideo che femorale in un gruppo di 800 ipertesi.
Altri due studi sono in fase di completamento e i risultati saranno disponibili a breve termine. Il primo è lo studio ELSA (European Lacidipine Study of Atherosclerosis) disegnato per confrontare l’effetto sullo sviluppo, progressione e regressione delle placche e dell’IMT di lacidipina e atenololo e condotto su circa 2300 pazienti per un periodo complessivo di 4 anni. Il secondo è lo studio PHYLLIS (Plaque Hypertension Lipid Lowering Italian Study) condotto su circa 500 pazienti ipertesi e ipercolesterolemici allo scopo di valutare se il fosinopril sia in grado di influenzare la progressione dell’aterosclerosi carotidea più efficacemente rispetto all’idroclorotiazide e se la riduzione della colesterolemia con un farmaco ipolipemizzante, la pravastatina, possa rallentare la progressione della placca carotidea in misura maggiore alla sola dieta.
In conclusione, al momento attuale gli studi clinici di intervento condotti sui pazienti ipertesi hanno fornito alcune evidenze a favore di un possibile maggior effetto antiaterosclerotico dei calcio-antagonisti rispetto ai diuretici. Gli studi attualmente in corso potranno confermare su più ampia scala i risultati sinora ottenuti e chiarire il ruolo dell’inibizione del sistema renina-angiotensina nella progressione dell’aterosclerosi carotidea.

3.2.3 Protezione renale
Il potere predittivo dei valori di pressione per lo sviluppo di insufficienza renale cronica avanzata è stato recentemente rivalutato (41). Il problema assume notevole rilevanza quando si pensi che gli ipertesi sono circa il 20–25% della popolazione nei paesi occidentali. Inoltre, a fronte di una tendenza alla diminuzione di ictus e infarto del miocardio, le complicanze croniche dell’ipertensione e, tra queste, in particolare l’insufficienza renale sono in costante aumento, anche in relazione al crescere della vita media della popolazione (42). La patologia renale che tipicamente può conseguire all’ipertensione di lunga durata è la nefroangiosclerosi o nefrosclerosi benigna. Essa è caratterizzata dal punto di vista anatomopatologico da alterazioni vascolari, quali la fibroplasia intimale, l’ispessimento della media, ma soprattutto la degenerazione jalina delle arteriole preglomerulari, dall’ischemia glomerulare e dalla presenza, nelle fasi più avanzate, di fibrosi interstiziale e atrofia tubulare. Simili alterazioni, se pur in forma più lieve, sono tipiche anche del processo di invecchiamento dell’albero vascolare renale. La presentazione clinica della nefroangiosclerosi è spesso subdola e caratterizzata da modeste anomalie dell’esame delle urine, proteinuria di lieve entità e insufficienza renale progressiva. La patogenesi è ancora poco chiara: accanto al tradizionale ruolo dell’ischemia cronica dovuta a vasocostrizione intrarenale, è stata proposta un’ipotesi alternativa che valorizza la trasmissione al rene dell’abnorme carico emodinamico sistemico con conseguente iperafflusso e ipertensione glomerulare. A oggi non sono disponibili indicatori clinici che consentano di individuare nel vasto gruppo degli ipertesi essenziali, i pazienti a rischio di sviluppare insufficienza renale. Nelle fasi del danno renale incipiente sono evidenziabili numerose alterazioni subcliniche, peraltro assai aspecifiche: iperuricemia, iperfiltrazione glomerulare, ridotta riserva funzionale (ossia la capacità del rene di aumentare la velocità di filtrazione glomerulare in seguito a carico proteico o infusione di aminoacidi), aumento delle resistenze vascolari renali (43), aumentata escrezione urinaria di beta-microglobuline, ma soprattutto comparsa di microalbuminuria, che potrebbe rivelarsi un prezioso strumento di diagnosi precoce.
Le attuali conoscenze sul ruolo della terapia antipertensiva nella prevenzione primaria del danno renale sono assai scarse e non è noto se alcune classi di farmaci abbiano uno specifico effetto renoprotettivo, indipendente da quello antipertensivo. A livello epidemiologico e di politica sanitaria peraltro, un maggiore impegno di risorse nella diagnosi e nel trattamento dell’ipertensione arteriosa è comunque auspicabile, poiché, soprattutto in considerazione del drammatico aumento della prevalenza di nefropatia diabetica, ciò potrebbe consentire un contenimento della spesa per il trattamento sostitutivo della funzione renale. A questo proposito si deve invece purtroppo registrare come negli ultimi anni, sia in Europa, sia negli USA, la percentuale di pazienti ipertesi correttamente identificati ed efficacemente trattati sia addirittura in diminuzione (vedi anche Capitolo 1).
Il ruolo determinante dell’ipertensione nella progressione del danno renale è invece ampiamente documentato. Di seguito verranno esaminate le principali novità e gli aspetti ancora controversi sul ruolo della terapia antipertensiva nella prevenzione secondaria del danno renale; in particolare verranno discussi l’utilità di una più aggressiva riduzione dei valori pressori, il ruolo delle variazioni di proteinuria e i vantaggi dell’inibizione farmacologica del sistema renina angiotensina.
La proteinuria: un fattore indipendente di progressione e un end-point surrogato nelle nefropatie croniche
Negli ultimi anni, si è consolidata l’evidenza sperimentale a favore del ruolo della proteinuria come marcatore indipendente di danno renale e come fattore patogenetico nella progressione delle nefropatie (44). Un eccessivo passaggio di proteine dal glomerulo al lume tubulare determina inizialmente un aumento del riassorbimento e dello smaltimento di queste ultime da parte del tubulo renale. Questo processo, tuttavia, raggiunge ben presto un livello di saturazione e il conseguente ingorgo di materiale proteico all’interno delle cellule tubulari diventa tossico per la cellula e innesca un complesso di reazioni di tipo infiammatorio. Il risultato finale è il reclutamento di nuove cellule infiammatorie nell’interstizio renale e la produzione di matrice interstiziale, seguita dalla formazione di sclerosi e di fibrosi, che nelle fasi terminali si estende a tutte le strutture del nefrone, configurando il tipico quadro delle nefropatie in fase avanzata (45) (Figura 39). I dati ottenuti sperimentalmente nell’animale (46) hanno trovato conferma nei risultati degli studi clinici randomizzati condotti sull’uomo. Lo studio MDRD prima, gli studi AIPRI e REIN successivamente, hanno chiaramente indicato che, indipendentemente dal tipo di nefropatia di base, l’entità della proteinuria è direttamente correlata alla velocità di decremento del filtrato glomerulare: tanto maggiore è la proteinuria, tanto più rapida sarà la progressione verso l’insufficienza renale cronica terminale. Lo studio REIN (47) è stato condotto su 357 pazienti con varie nefropatie croniche e proteinuria al fine di valutare l’effetto della terapia antipertensiva sulla progressione del danno renale. È risultato che, a parità di livelli pressori e indipendentemente dal tipo di terapia antipertensiva, i pazienti con proteinuria più elevata mostravano una prognosi più sfavorevole.
La presenza di proteinuria può dunque essere considerata un marcatore della gravità del danno renale e un fattore prognostico sfavorevole nella progressione verso l’uremia, mentre la sua riduzione può essere presa come parametro di riferimento per valutare l’effetto nefroprotettivo della terapia antipertensiva, anche indipendentemente dal controllo della pressione arteriosa.
È importante comunque rilevare che la terapia antipertensiva, anche quando non si accompagni a riduzione della proteinuria, è utile nel paziente iperteso nefropatico che di fatto è sempre da considerarsi a elevato rischio cardiovascolare.
Le considerazioni esposte costituiscono i presupposti teorici per l’impiego preferenziale di farmaci dotati di un effetto antiproteinurico addizionale a quello antipertensivo. Questa visione dei rapporti tra ipertensione arteriosa, terapia antipertensiva, proteinuria e progressione delle nefropatie, seppur supportata da numerose e convincenti osservazioni cliniche, non deve tuttavia essere estremizzata e non può essere applicata alla totalità dei pazienti nefropatici. Vale la pena di ricordare, infatti, come anche molti pazienti con insufficienza renale cronica e senza proteinuria clinica (circa un terzo del totale) mostrino spesso un’evoluzione inarrestabile verso l’uremia, pur in un arco di tempo più lungo. La popolarità di cui la proteinuria gode attualmente nella pratica clinica deriva in larga parte dalla facilità e dall’accuratezza della sua misura. Ciò è particolarmente vero quando si adottino accorgimenti, come la determinazione del rapporto proteine/creatinina su campione urinario del primo mattino, che consentono di limitare la nota variabilità intraindividuale di questo esame. Possiamo concludere che la proteinuria costituisce un ottimo parametro per valutare la gravità delle nefropatie e che le sue modificazioni nel tempo forniscono importanti informazioni sull’efficacia della terapia e sulla prognosi della funzione renale.

Controllo pressorio e renoprotezione
È noto da molti anni che la riduzione dei valori pressori ha un effetto benefico sulla progressione delle nefropatie. Il primo lavoro in proposito fu pubblicato da Parving nel 1987 (48): in un piccolo gruppo di pazienti con nefropatia diabetica in fase conclamata il controllo dei valori pressori con triplice terapia standard (diuretico, beta-bloccante, vasodilatatore) si dimostrò in grado di ridurre la proteinuria e di rallentare marcatamente la velocità di decremento del filtrato glomerulare. Questi risultati furono successivamente confermati in numerosi studi di ampiezza maggiore, effettuati anche su popolazioni con nefropatie non diabetiche e con l’impiego di diverse classi di farmaci antipertensivi. Più recentemente con lo studio MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) (49) (Figura 40) si è cercato di valutare l’effetto di livelli pressori diversi sulla velocità di progressione verso l’uremia. La sperimentazione è stata condotta su due gruppi di pazienti con insufficienza renale cronica di grado diverso, ognuno dei quali randomizzato a ricevere terapia antipertensiva in modo da raggiungere valori di pressione arteriosa media di 107 mmHg (corrispondente all’incirca a valori di 140/90), ovvero di 92 mmHg (circa 120/80). Sia nel gruppo con filtrato tra 25 e 50 mL/min (n=578), sia in quello con filtrato tra 13 e 24 mL/min (n=231), il conseguimento del target pressorio più basso si accompagnava a una maggiore renoprotezione, cioè a un più lento deterioramento della funzione renale (Figura 40). Di particolare interesse risulta poi il fatto che i benefici di una correzione aggressiva della pressione sono tanto più evidenti quanto maggiore è la proteinuria (e quanto maggiore la sua riduzione). L’utilità di ottenere uno stretto controllo dell’ipertensione nei nefropatici è oggi ampiamente accettata e in alcuni casi (ad esempio nei pazienti diabetici o comunque in presenza di proteinuria) i valori consigliati sono inferiori a 125–130/75–80 mmHg (50, 51). In conclusione la riduzione dei valori pressori è in grado, indipendentemente dai farmaci impiegati, di ridurre la proteinuria e di rallentare la progressione del danno renale.
L’obiettivo “renale” è dunque la riduzione della proteinuria. Questo effetto è frutto, almeno in linea teorica, di un duplice meccanismo: uno aspecifico (quantitativamente predominante), attribuibile agli effetti emodinamici della riduzione della pressione arteriosa sistemica e uno caratteristico della classe di farmaci impiegata. Non tutte le classi di farmaci, infatti, hanno la stessa efficacia antiproteinurica, anche a parità di valori pressori (52). Quali sono dunque i farmaci che per il loro particolare meccanismo d’azione possono offrire effetti renoprotettivi addizionali e indipendenti da quelli derivanti dalla sola riduzione dei valori di pressione?

Quali farmaci antipertensivi?
Le classi di farmaci antipertensivi che hanno maggiormente attirato l’interesse dei clinici per i potenziali vantaggi derivanti dal loro meccanismo di azione sono i calcio-antagonisti, gli ACE-I e più recentemente, i sartani.
I calcio-antagonisti costituiscono una classe di farmaci molto eterogenea dal punto di vista farmacologico; introdotti nella pratica clinica per il trattamento dell’angina pectoris, sono stati successivamente utilizzati per la terapia dell’ipertensione arteriosa. I motivi di interesse per i possibili effetti renoprotettivi di questi farmaci sono molteplici (53). Al di là di uno spiccato effetto antipertensivo sistemico, peraltro di fondamentale importanza nel conferire renoprotezione, i calcio-antagonisti sono dotati di proprietà antiproliferative a livello cellulare e tissutale (54). Essi infatti inibiscono gli scambi transmembrana del calcio e conseguentemente il consumo di ATP. Queste proprietà si riflettono in un’inibizione del traffico mesangiale di macromolecole, della crescita e della proliferazione cellulare, nonché della produzione di matrice extracellulare. I calcio-antagonisti, inoltre, contrastano gli effetti dell’endotelina e dell’angiotensina II e pertanto provocano vasodilatazione e riducono l’infiammazione. Di particolare interesse sono poi gli effetti sull’emodinamica renale. Essi differiscono marcatamente a seconda delle molecole considerate (55). Se è vero che i diidropiridinici (nifedipina, nicardipina, nitrendipina, ecc.) non modificano, fatta eccezione per la manidipina, la pressione intraglomerulare e, vasodilatando l’arteriola afferente, riducono la capacità di autoregolazione, è interessante notare come verapamil e diltiazem, al contrario, siano addirittura in grado di ridurre la pressione intraglomerulare e di abbassare la pressione sistemica senza alterare le capacità di autoregolazione del flusso ematico renale. Forse anche per questo motivo i calcio-antagonisti non diidropiridinici hanno mostrato uno spiccato effetto antiproteinurico in pazienti con nefropatia diabetica (56). Meno favorevole è il profilo dei calcio-antagonisti diidropiridinici, che possono avere un effetto variabile sull’escrezione urinaria di albumina, per lo più dipendente dalle variazioni dei livelli pressori. Nel complesso i calcio-antagonisti, grazie alla notevole efficacia antipertensiva e al favorevole profilo di tollerabilità, sono uno strumento prezioso nella terapia antipertensiva dei pazienti con insufficienza renale. L’impiego di diltiazem e verapamil, pur essendo meno agevole per gli effetti inotropo e cronotropo negativi, è da preferire, se non controindicato, poiché in grado di fornire maggiore protezione renale e cardiovascolare.
Gli ACE-inibitori sono oggi considerati i farmaci di scelta per il trattamento dell’ipertensione nel paziente nefropatico (57). La loro attiività antiproteinurica è molto ben documentata ed è parzialmente svincolata dal loro effetto antipertensivo (58). A livello renale, cardiaco e, più in generale, vascolare questi farmaci determinano una riduzione della proliferazione cellulare e della produzione di matrice extracellulare, nonchè l’attenuazione dei fenomeni infiammatori mediati dalle citochine. Alla luce del loro meccanismo d’azione che determina una ridotta produzione di angiotensina II, non sorprende come gli ACE-I possano conferire protezione renale e cardiovascolare anche in modo indipendente dal loro effetto antipertensivo. Le azioni potenzialmente sfavorevoli dell’angiotensina II non si limitano, infatti, all’aumento del riassorbimento renale di sodio e alla vasocostrizione con aumento della pressione sistemica e intraglomerulare (per l’effetto preferenziale di vasocostrizione sull’arteriola efferente); esse comprendono l’aumento della permeabilità della barriera di filtrazione, del traffico mesangiale di macromolecole e conseguentemente della proteinuria. L’angiotensina II esercita inoltre un’azione di stimolo su molte citochine tissutali che mediano l’infiammazione e sui fattori di crescita dotati di attività fibrogenetica, quali il transforming growth factor (TGF) beta e il platelet derived growth factor (PDGF). Gli effetti favorevoli degli ACE-I tuttavia sono complessi e non attribuibili soltanto alla ridotta produzione di angiotensina II. L’enzima di conversione infatti partecipa anche al catabolismo di prostaglandine ad attività vasodilatatrice e gli ACE-I determinano un aumento dei livelli di bradichinina, di ossido nitrico e di altre sostanze ad azione antiproliferativa. Sebbene la conoscenza di questi meccanismi fisiopatologici rivesta notevole importanza per comprendere lo sviluppo e la progressione del danno renale, non tutte le proprietà degli ACE-I sono rilevanti sul piano clinico.
Nell’uomo questi farmaci si sono comunque confermati superiori agli altri nel ridurre la proteinuria e nel rallentare la progressione delle nefropatie diabetiche (59) e non (60). Tuttavia, il loro effetto specifico di renoprotezione è difficile da evidenziare, in modo indipendente da quello antipertensivo (61). Nonostante l’enfasi con cui questi farmaci sono stati presentati al pubblico e alla stessa classe medica, l’effetto antiproteinurico e renoprotettivo degli ACE-I rimane in larga parte attribuibile alla riduzione dei valori di pressione.
Nel complesso, anche in considerazione del buon profilo di tollerabilità, questi farmaci devono essere considerati di prima scelta nella prevenzione secondaria in pazienti con danno d’organo renale e/o cardiaco. Ciò contrasta con i risultati dei trial di prevenzione cardiovascolare primaria dove non si è evidenziato alcun effetto farmaco-specifico, indipendentemente da quello antipertensivo (11). Questi risultati si prestano a interessanti considerazioni sul ruolo del sistema renina-angiotensina (SRA) sulla progressione del danno renale e cardiovascolare. È infatti ipotizzabile che la morbilità cardiovascolare dipenda in modo preponderante dal carico pressorio nei pazienti con rischio basso o medio, mentre il contributo del SRA, acquisti rilevanza clinica in presenza di molteplici fattori di rischio.
Il meccanismo d’azione dei sartani, pur interferendo con il SRA è diverso da quello degli ACE-I e questi farmaci potrebbero rivelare un potenziale di nefroprotezione addirittura superiore. I sartani si legano al recettore AT1 dell’angiotensina II, antagonizzando di fatto le numerose azioni sfavorevoli da esso mediate. Quanto all’effetto antipertensivo ed emodinamico sono simili agli ACE-I e anche l’efficacia antiproteinurica sembra sovrapponibile. Il loro profilo di tollerabilità è peraltro superiore a quello degli altri antipertensivi e ciò rende ragione del grande successo che hanno riscosso nel giro di pochi anni dal loro ingresso sul mercato. Sebbene dapprima fossero stati da alcuni superficialmente ribattezzati “gli ACE-I senza tosse”, questi farmaci hanno caratteristiche peculiari e determinano uno scenario radicalmente diverso dal punto di vista fisiopatologico. Il blocco del recettore infatti induce, per un meccanismo di feed-back, l’aumento dei livelli di angiotensina II circolante e tissutale. L’angiotensina II, in presenza del blocco farmacologico del recettore AT1, può stimolare i recettori del sottotipo AT2, inducendo vari effetti, alcuni potenzialmente favorevoli (ipotensione sistemica), altri no (effetto fibrogenetico tissutale), la cui rilevanza clinica nell’uomo resta da verificare. D’altra parte i sartani, agendo distalmente nella cascata enzimatica del SRA, non condividono gli effetti antiproliferativi e antinfiammatori bradikinino-mediati caratteristici degli ACE-I (62). L’effetto favorevole dei sartani sulla prevenzione e la progressione del danno renale ha trovato recentemente conferma nei risultati di una serie di studi clinici randomizzati e prospettici portati a termine su un vasto numero di pazienti diabetici di tipo 2. Nello studio IRMA 2 (63) (Figura 41), comprendente poco meno di 600 pazienti, a parità di valori pressori, irbesartan si è dimostrato più efficace del placebo (eventualmente associato a terapia antipertensiva convenzionale non comprendente un ACE-I) nel prevenire la progressione da nefropatia incipiente a conclamata. Anche nei pazienti con nefropatia conclamata i sartani sono risultati superiori a placebo, a parità di pressione. Nello studio RENAAL (64) (1500 pazienti con proteinuria clinica seguiti per circa 4 anni con un target pressorio <140/90) (Figura 42) la terapia antipertensiva con losartan ha determinato una maggiore riduzione dell’albuminuria, ha ritardato la necessità di trattamento sostitutivo della funzione renale e ha procurato una significativa riduzione della mortalità cardiovascolare. Simili risultati sono stati ottenuti nello studio IDNT (65) (Figura 43) (oltre 1700 pazienti con diabete tipo 2 e proteinuria clinica, seguiti per oltre due anni e con un target pressorio di 135/85). In questo caso, in un confronto diretto, irbesartan ha dimostrato una nefroprotezione superiore sia al placebo sia ad amlodipina. Se da un lato questi risultati costituiscono una forte indicazione all’uso dei sartani come farmaci di prima scelta, almeno nei pazienti diabetici, essi aprono una serie di interrogativi. Nessuno studio di durata e numerosità adeguata ha fino a oggi confrontato direttamente gli ACE-I e i sartani. I primi, pertanto, dovrebbero essere preferiti nelle nefropatie non diabetiche e nei pazienti con diabete tipo 1, i secondi nel diabete di tipo II (66).

I vantaggi dell’inibizione del sistema
renina-angiotensina
Gli elementi a favore del ruolo del SRA nella progressione del danno cardiovascolare in generale e delle nefropatie in particolare sono incontrovertibili. Tuttavia, mentre gli effetti vascolari e renali dell’angiotensina II sono stati estesamente studiati negli ultimi 30 anni sia in vitro sia in vari modelli animali, solo agli inizi degli anni ‘90 si è avuta conferma di tipo epidemiologico dell’importanza dell’attività reninica plasmatica quale fattore di rischio per lo sviluppo di complicanze cerebro e cardiovascolari in corso di ipertensione nell’uomo (67). Successivamente numerosi studi controllati hanno dimostrato, a parità di efficacia antipertensiva, una maggiore renoprotezione con la terapia di inibizione del SRA, dapprima con gli ACE-I e, più recentemente, con i sartani. I vantaggi dell’inibizione del SRA sono, entro certi limiti, direttamente proporzionali al grado di attivazione del sistema. L’effetto antipertensivo e antiproteinurico aumenta in presenza di lieve ipovolemia, come ad esempio si verifica con il concomitante uso di diuretici e/o dieta iposodica. Una lieve riduzione del filtrato glomerulare dopo l’inizio della terapia con ACE-I, riflette la brusca riduzione del contributo dell’angiotensina II alla pressione di filtrazione e sta a indicare un maggior coinvolgimento del SRA nell’emodinamica renale. Questo fenomeno pertanto consente di individuare i pazienti che nel lungo termine potranno giovarsi in misura maggiore dalla terapia. In generale, comunque, il beneficio della terapia con ACE-I o sartani è più evidente nelle condizioni in cui il decremento del filtrato glomerulare è più rapido, come ad esempio in corso di nefropatia diabetica e, più in generale, nelle nefropatie proteinuriche.
Attualmente siamo in grado di intervenire farmacologicamente a vari livelli sul SRA. Agli ACE-I e ai sartani, presto si affiancheranno gli inibitori delle vasopeptidasi. Gli ACE-I, inibendo l’enzima di conversione determinano, almeno nel breve-medio periodo, una notevole riduzione dei livelli circolanti e tissutali di angiotensina II. A lungo termine, tuttavia, la produzione di angiotensina II per via non ACE-mediata (via delle chimasi, catepsina, tonina) può limitare l’efficacia della terapia. D’altra parte l’impiego dei sartani, comporta una situazione fisiopatologica completamente diversa, poiché il blocco del recettore AT1 dell’angiotensina II determina un aumento dei livelli di angiotensina II. È evidente che, al di là dell’azione antipertensiva, l’effetto netto in termini di protezione tissutale dipende da una serie di fattori e in particolare dalla rilevanza clinica dello stimolo dei recettori AT2. In altre parole rimane da chiarire se, dal punto di vista fisiopatologico, sia più “utile” avere la stimolazione del recettore AT2 o se invece sia più vantaggioso ridurre ma non abolire i livelli di angiotensina II, lasciando liberi i recettori. Va inoltre considerato che l’uso degli ACE-I comporta anche altri potenziali vantaggi (e svantaggi), legati alla ridotta degradazione della bradichinina. Gli inibitori delle vasopeptidasi dovrebbero invece offrire i vantaggi dell’inibizione dell’ACE associata a quella dell’endopeptidasi neutra (NEP), ossia la ridotta degradazione di numerosi peptidi ad attività natriuretica e vasodilatatrice (ANP, BNP, bradichinina). Poiché i due sistemi ormonali inibiti da questi farmaci hanno un ruolo antagonista, sia l’effetto antipertensivo sia quelli cardio e renoprotettivo attesi sono notevoli. In una situazione così complessa dal punto di vista fisiopatologico, e nell’attesa di chiarire quali dei suddetti meccanismi abbiano maggiore rilevanza clinica, sono state proposte strategie diverse per bloccare in modo più completo il SRA. In questo senso va visto l’impiego di dosaggi massimali di ACE-I e ancor più interessante appare l’uso combinato di ACE-I e sartanico. Lo scenario in questo caso prevede il blocco degli effetti dell’angiotensina II mediati dal recettore AT1, unitamente agli effetti favorevoli dell’inibizione dell’ACE. I dati clinici preliminari autorizzano un cauto ottimismo per questa combinazione che, pur avendo precise limitazioni nel nefropatico (si pensi al rischio di gravi iperpotassiemie), sembra in grado di ridurre la proteinuria in misura maggiore di quanto non facciano i due farmaci singolarmente, a parità di pressione.

Conclusioni
Un’efficace terapia antipertensiva è in grado di rallentare la progressione delle nefropatie croniche verso l’uremia. Devono essere stabiliti obiettivi di pressione arteriosa individualizzati sulla base del profilo di rischio cardiovascolare globale e, più in particolare, del rischio renale, cioè sulle probabilità di progressione dell’insufficienza renale nel singolo paziente. Attualmente vi è accordo sull’utilità di raggiungere valori più bassi (120/70 se <50anni e 125–130/80–85 se >50 anni) nei diabetici e più in generale nei pazienti con proteinuria. Ottenere valori di pressione ottimali è spesso difficile e può richiede l’impiego di più farmaci, talora a dosaggio elevato. Poiché il raggiungimento della pressione ideale è un obiettivo prioritario, ACE-I, sartani, diuretici, calcio-antagonisti, alfa-bloccanti, beta-bloccanti e altri inibitori del simpatico (come ad es. la clonidina) possono e devono, se necessario, essere usati in associazione, secondo l’esperienza di ciascuno e, soprattutto, in base alle caratteristiche del singolo paziente. Anche per i pazienti nefropatici, come per gli ipertesi essenziali, la scelta del farmaco più efficace è empirica e non può prescindere da un’attenta anamnesi farmacologica (effetti indesiderati, inefficacia, possibile interazione con altri farmaci non antipertensivi) e delle situazioni comorbide. Non vi sono schemi sbagliati a priori, fatta salva la raccomandazione, anch’essa peraltro suscettibile di notevoli eccezioni, di impiegare sempre anche un diuretico (di un tipo e a un dosaggio congruo al grado di insufficienza renale) quando si utilizzino più di due farmaci in associazione. Il raggiungimento dei valori pressori ottimali comporta quasi sempre, indipendentemente dai farmaci impiegati, un effetto di nefroprotezione, evidenziabile dalla riduzione della proteinuria, ove presente.
Fatte queste premesse, è doveroso sottolineare come i farmaci antipertensivi che agiscono inibendo a vari livelli il sistema renina angiotensina, e in particolare gli ACE-I e i sartani, si siano dimostrati i più efficaci nel ridurre la proteinuria e nel rallentare la progressione verso l’uremia nelle nefropatie progressive diabetiche e non. Vi è evidenza che l’effetto antiproteinurico di questi farmaci sia amplificato in condizioni di stimolo del SRA, quali la lieve ipovolemia efficace indotta da una dieta moderatamente iposodica e/o dall’uso dei diuretici, e che tale effetto sia in parte indipendente dalla riduzione dei valori pressori. Non vi è dubbio quindi che essi vadano sempre considerati di prima scelta, se non controindicati, nella terapia antipertensiva del paziente con insufficienza renale. L’impiego di sartani e ACE-I in associazione riveste un interesse particolare poiché consentirebbe, almeno dal punto di vista teorico, una più completa inibizione del SRA; gli studi clinici preliminari sembrano incoraggianti (68, 69). Il raggiungimento della pressione ideale (comunque inferiore a 96 mmHg di pressione media) conferisce una nefroprotezione pressoché massimale. In questa situazione risulta difficile identificare eventuali effetti addizionali, indipendenti da quello ipotensivo e ascrivibili a specifici meccanismi d’azione dei diversi farmaci. Quando la pressione non è controllata in modo adeguato, invece, la protezione d’organo non è completa e l’impiego di ACE-I e/o sartani potrebbe risultare ancor più vantaggioso e determinare, a parità di pressione, un maggiore effetto antiproteinurico. D’altra parte in queste condizioni, cioè qualora non si riesca a raggiungere una pressione adeguata, l’impiego di calcio-antagonisti diidropiridinici potrebbe addirittura rivelarsi sfavorevole.
La terapia antipertensiva e in particolare l’impiego di ACE-I e sartani consente oggi di rallentare drasticamente il decorso di molte nefropatie progressive e di ottenere occasionalmente la stabilizzazione della funzione renale, anche per lunghi periodi (70), ma dobbiamo riconoscere che essa non è ancora in grado di modificare definitivamente la storia naturale di molte nefropatie croniche, le quali mostrano una inarrestabile tendenza evolutiva verso l’uremia. Rimangono inoltre numerose aree di incertezza circa i valori pressori ottimali, se gli ACE-I siano meglio dei sartani e, ancora, quali siano i loro dosaggi ottimali e se sia utile la loro associazione. Infine, resta da verificare se l’inibizione del SRA offra vantaggi rispetto alla terapia convenzionale, a parità di pressione, nei pazienti con nefropatie progressive senza proteinuria.


3.3 L’approccio multifattoriale

3.1 Quali valori di pressione? - 3.2 Oltre il controllo pressorio: la protezione d’organo - 3.3 L’approccio multifattoriale - Bibliografia - Selected abstracts

È noto che il rischio cardiovascolare aumenta non solo in rapporto al grado di ipertensione (lieve, moderata o severa) ma anche in rapporto alla concomitante presenza di fattori di rischio e/o patologie associate. Il trattamento del paziente iperteso ad alto rischio cardiovascolare deve essere pertanto indirizzato non solo al controllo ottimale dei valori pressori ma soprattutto, alla riduzione degli eventi cardiovascolari e delle altre complicanze macro e microvascolari.
A questo scopo è necessario mettere in atto tutte le misure preventive e terapeutiche possibili poiché solo un approccio multifattoriale e integrato può consentire una riduzione della mortalità. Tale approccio multifattoriale, oltrechè sulle misure igienico-dietetiche e sulle modifiche dello stile di vita, è basato sulla:
&Mac221; terapia ipoglicemizzante (in presenza di diabete)
&Mac221; terapia ipolipemizzante
&Mac221; terapia antiaggregante
ed è indirizzato alla riduzione della morbilità e mortalità cardiovascolare.

3.3.1 Terapia ipoglicemizzante
Diabete mellito tipo 1
I risultati dello studio DCCT (71), confermati più recentemente dallo studio EDIC (72), indicano che il raggiungimento e il mantenimento di valori glicemici quasi normali costituisce l’obiettivo per ridurre il rischio di complicanze microvascolari. Il grado di controllo glicometabolico può essere verificato con la misurazione dei livelli di emoglobina glicosilata (HbA1c) che sono risultati direttamente correlati con l’incidenza di complicanze cardiovascolari (71) (Tabella 24).

Diabete mellito tipo 2
Nello studio UKPDS 33 (73) il trattamento intensivo con sulfoniluree o insulina con l’obiettivo di raggiungere una glicemia a digiuno inferiore a 108 mg/dL (HbA1c ridotta di 11% nel corso di 10 anni con differenza di 0.9% tra gruppo intensivo e convenzionale) ha portato a una significativa riduzione di morbilità per la microangiopatia (-33% per la nefropatia) e una riduzione dell’incidenza di infarto miocardico (-16%) ai limiti della significatività. Non vi sono differenze fra la terapia insulinica e la terapia ipoglicemizzante orale.
Nello studio UKPDS 34 (74) la metformina in soggetti obesi ha dimostrato una netta riduzione del rischio cardiovascolare rispetto alle altre terapie ipoglicemizzanti.
Questi studi dimostrano che i farmaci attualmente disponibili nella terapia del diabete tipo 2 (sulfoniluree, metformina, insulina, acarbosio) possono utilmente essere impiegati, soli o in associazione, come parte di un intervento multifattoriale sui fattori di rischio. La metformina può rappresentare il farmaco di prima scelta nei diabetici tipo 2 obesi.
Recentemente uno studio condotto in Giappone ha confermato il ruolo chiave del controllo intensivo della glicemia nel ritardare lo sviluppo e la progressione delle complicanze microvascolari nel diabete tipo 2 (75).

3.3.2 Terapia ipolipemizzante
La dislipidemia gioca un importante ruolo nello sviluppo dell’aterosclerosi e si associa a un aumentato rischio cardiovascolare, soprattutto nel paziente iperteso.
L’alterazione dell’assetto lipidico più chiaramente associata al rischio di malattie cardiovascolari è l’ipercolesterolemia; tuttavia è ormai sempre più evidente che anche altre anormalità lipidiche, quali bassi livelli di colesterolo HDL ed elevati valori di trigliceridi, sono direttamente coinvolte nel processo della malattia aterosclerotica e costituiscono pertanto obiettivi di intervento terapeutico.
L’associazione tra colesterolo LDL e cardiopatia coronaropatia è stata evidenziata da studi epidemiologici osservazionali e di intervento: questi dati stabiliscono che la correlazione tra livelli di colesterolo e coronaropatia (CAD) è continua, senza alcun valore di demarcazione tra i livelli che sono ‘’sicuri’’ e quelli che si associano a un aumento del rischio e che, abbassando la colesterolemia, il rischio si riduce (76–87).
Nel 2001 il terzo Adult Treatment Panel (ATP III) del National Cholesterol Education Program (NCEP) ha promulgato direttive aggiornate per il trattamento della dislipidemia negli adulti (88). Secondo l’ATP III obiettivo primario della terapia ipolipemizzante sono gli elevati livelli di LDL colesterolo.
I livelli sierici di colesterolo totale, LDL e HDL vengono classificati come in Tabella 25.
Sulla base dei vari fattori di rischio e della presenza di danno d’organo, l’ATP III identifica tre categorie di rischio e i relativi obiettivi terapeutici di LDL colesterolo (Tabella 26).
La categoria a più alto rischio cardiovascolare è identificata dalla presenza di CAD o di altre forme di malattia aterosclerotica o diabete o fattori di rischio multipli che conferiscono un rischio di CAD a 10 anni > 20%. È importante sottolineare che il diabete, poiché associato a un alto rischio di CAD a 10 anni, è considerato un equivalente di CAD. L’obiettivo terapeutico di LDL colesterolo nei pazienti che appartengono a questa categoria di rischio cardiovascolare è il più basso ed è < 100 mg/dL.
La seconda categoria è rappresentata da pazienti con fattori di rischio multipli (2+) per i quali il rischio di CAD a 10 anni è &Mac178; 20%. I livelli di LDL colesterolo consigliabili in questi pazienti sono < 130 mg/dL.
La terza categoria di rischio consiste di pazienti con 0-1 fattore di rischio, con un rischio di CAD a 10 anni < 10%; l’obiettivo di LDL colesterolo in questa categoria deve essere < 160 mg/dL.
La determinazione delle categorie di rischio è fondamentale per la scelta della terapia ipocolesterolemizzante. Essa è essenzialmente basata su due modalità:
&Mac221; provvedimenti dietetici e igienico-comportamentali indirizzati a modificare le abitudini di vita del paziente
&Mac221; trattamento farmacologico.
I livelli di LDL colesterolo ai quali iniziare il trattamento ipocolesterolemizzante, nelle tre diverse categorie di rischio, sono riportati nella Tabella 27.
Nella categoria a rischio più elevato, se i livelli basali di LDL colesterolo sono superiori a 130 mg/dL è necessario adottare provvedimenti dietetici e igienico comportamentali indirizzati a modificare lo stile di vita (TLC); occorre inoltre un controllo aggressivo degli altri fattori di rischio. Infine il trattamento farmacologico ipocolesterolemizzante può essere iniziato simultaneamente al TLC per raggiungere l’obiettivo di LDL colesterolo < 100 mg/dL.
Se i livelli di LDL colesterolo, sia basali che durante trattamento, sono compresi tra 100 e 129 mg/dL, occorre:
&Mac221; iniziare o intensificare i provvedimenti atti a modificare lo stile di vita e/o la terapia farmacologica allo scopo di ridurre i livelli plasmatici di LDL colesterolo
&Mac221; intraprendere attività fisica regolare e ridurre il peso corporeo; trattare i fattori di rischio, lipidici e non; considerare l’uso di farmaci ipolipemizzanti quali l’acido nicotinico e i fibrati nei pazienti con livelli plasmatici elevati di trigliceridi e bassi di HDL colesterolo.
Se i livelli basali di LDL colesterolo sono < 100 mg/dL non è richiesta terapia ipolipemizzante. Tuttavia occorre trattare prontamente eventuali altri fattori di rischio e i pazienti dovrebbero essere informati dell’importanza di mantenere i livelli ottimali di LDL colesterolo mediante modificazioni dello stile di vita.

Nella categoria a rischio intermedio, se il rischio di CAD a 10 anni, desunto dallo studio Framingham, è compreso tra il 10 e il 20% e i livelli basali di LDL colesterolo sono superiori a 130 mg/dL, è necessario adottare provvedimenti dietetici e igienico comportamentali indirizzati a modificare lo stile di vita. Se dopo tre mesi i livelli di LDL rimangono elevati, è possibile prendere in considerazione la terapia farmacologica ipolipemizzante. Se il rischio di CAD a 10 anni, desunto dallo studio Framingham, è inferiore al 10% e i livelli basali di LDL colesterolo sono superiori a 130 mg/dL è necessario adottare quei provvedimenti indirizzati a modificare lo stile di vita per ottenenere un LDL colesterolo < 130 mg/dL; tale strategia andrà continuata se i valori di LDL sono < 160 mg/dL dato che il paziente non presenta un alto rischio cardiovascolare a breve termine. Se invece i livelli di LDL sono > 160 mg/dL è opportuno considerare l’introduzione di terapia farmacologica.
Nella categoria a basso rischio l’obiettivo di LDL colesterolo è < 160 mg/dL. Le modificazioni dello stile di vita rappresentano la terapia di elezione che andrà continuata se i valori di LDL colesterolo dopo tre mesi di TLC saranno < 160 mg/dL. Peraltro, se i valori di LDL colesterolo sono compresi tra 160 e 189 mg/dL dopo un adeguato periodo di trattamento non farmacologico, la terapia farmacologica può essere intrapresa sulla base della presenza di alcuni fattori clinici che comprendono:
&Mac221; presenza di un singolo fattore di rischio severo (habitus di forte fumatore, scarso controllo dei valori pressori, anamnesi familiare positiva per CAD, livelli bassi di HDL colesterolo)
&Mac221; fattori di rischio emergenti (iperomocisteinemia, ecc).
Se i livelli di LDL colesterolo sono >190 mg/dL malgrado le misure igienico-dietetiche deve essere considerata la terapia farmacologica, con l’obiettivo di ridurre il colesterolo LDL a valori <160 mg/dL.

Terapia farmacologica ipolipemizzante
Disponiamo oggi di molti farmaci per il trattamento ipolipemizzante. Essi sono per lo più ben tollerati e, soprattutto quelli di più recente introduzione (le statine), sono dotati di una notevole efficacia terapeutica. Nelle tabelle di seguito, sono riportate le principali indicazioni, controindicazioni ed effetti collaterali delle classi di farmaci ipolipemizzanti attualmente impiegate (Tabella 28).
L’obiettivo prioritario della terapia rimane la riduzione dei valori di LDL-colesterolo. I farmaci di scelta sono le statine. In alternativa possono essere impiegate le resine (colestiramina e colestipol). In caso di insufficiente risposta terapeutica le due classi di farmaci possono essere impiegate in associazione. Secondo in ordine di importanza terapeutica è l’aumento dei valori di HDL colesterolo. A questo fine sono indicati interventi sullo stile di vita (perdita di peso, aumento attività fisica, abolizione del fumo), un adeguato controllo glicemico ed eventualmente l’impiego di fibrati o di acido nicotinico (relativamente controindicato nei diabetici).
Ultima in ordine di importanza è la riduzione dei valori di trigliceridi. Per ottenerla è necessario ottimizzare il controllo glicemico mediante una adeguata pianificazione alimentare e con le opportune modificazioni dello stile di vita. Nei pazienti che presentino contemporaneamente anche elevati livelli di LDL colesterolo è indicato l’uso di statine ad alto dosaggio. L’ipertrigliceridemia isolata può infine essere trattata con i fibrati (fenofibrato, gemfibrozil, bezafibrato).
Di seguito vengono riportate le attuali raccomandazioni per il trattamento dell’iperlidemia combinata (Tabella 29).


3.3.3 Terapia antiaggregante
Poiché la maggior parte degli eventi cardiovascolari per i quali l’ipertensione costituisce un fattore di rischio è di natura trombotica, è ipotizzabile un ruolo patogenetico delle piastrine. È d’altronde dimostrato che le piastrine nei pazienti ipertesi sono ipersensibili in vitro agli agenti pro-aggreganti attraverso un’aumentata produzione di trombossani. L’aspirina (ASA) blocca la sintesi di trombossano acetilando la ciclo-ossigenasi piastrinica.
L’uso dell’acido aceltilsalicilico è stato ampiamente studiato nell’ambito della prevenzione secondaria degli eventi cardiovascolari maggiori. L’Antiplatelet Trialist’ Collaboration ha provveduto a una prima metanalisi, pubblicata nel 1988 (89), di tutti gli studi condotti con antiaggreganti piastrinici (ASA, sulfinpirazone, dipiridamolo) in pazienti con attacchi ischemici transitori (TIA), ictus, angina instabile o infarto del miocardio. Questa metanalisi ha mostrato una riduzione del 25% di eventi vascolari (ictus, infarto miocardio, morte da cause vascolari) e del 15% di morti per causa vascolare nei pazienti sottoposti a terapia antiaggregante, qualunque farmaco fosse considerato e qualunque delle quattro patologie citate fosse stata alla base dell’inclusione nello studio. Una seconda metanalisi dello stesso gruppo (90) ha confermato tali risultati.
Nella prevenzione primaria degli eventi cerebro- e cardiovascolari, soltanto due trial avevano in passato valutato l’efficacia della terapia antiaggregante con acido acetilsalicilico in pazienti ipertesi, fornendo peraltro conclusioni contrastanti (91, 92). Tra l’altro la presenza di ipertensione arteriosa è classicamente considerata una controindicazione all’uso di antiaggreganti piastrinici, poiché l’eventuale vantaggio in termini di protezione coronarica potrebbe essere contrastato da un aumento del rischio di ictus emorragico. Tuttavia i risultati dello studio HOT (51) hanno chiarito che, in presenza di adeguato controllo pressorio, l’acido acetilsalicilico a basso dosaggio non solo è efficace nel ridurre l’incidenza di infarto miocardio acuto nei pazienti ipertesi ma non comporta un significativo aumento del rischio di eventi emorragici maggiori. Recentemente è stato pubblicato uno studio italiano (93) che ha ulteriormente rafforzato il ruolo dell’aspirina nella prevenzione primaria. Questo studio ha valutato circa 4500 pazienti senza pregressi eventi cardiovascolari avversi ma con uno o più fattori di rischio. I pazienti sono stati trattati con ASA gastroprotetta (100 mg/die) o non trattati. Dopo un periodo di follow-up medio di 3.6 anni, il gruppo in terapia con ASA ha presentato un rischio di morte cardiovascolare e di un end-point combinato di diversi eventi cardiovascolari fatali e non fatali significativamente più basso rispetto a quello dei pazienti non trattati. Si è inoltre osservata una maggiore percentuale di sanguinamento nei pazienti in terapia con ASA senza però un significativo aumento del rischio di ictus emorragico o di sanguinamento fatale.
Pertanto la terapia antiaggregante, se non controindicata, può essere considerata a tutti gli effetti strategia di prevenzione non solo secondaria ma anche primaria degli eventi cardiovascolari, e parte fondamentale del trattamento multifattoriale mirato a ridurre il rischio globale (Box 15).
I vantaggi della ticlopidina nei confronti dell’ASA sono controversi. La ticlopidina ha infatti un’efficacia solo lievemente superiore a quella dell’ASA nella prevenzione secondaria dell’ictus (97) ma è gravata da una maggior incidenza di effetti collaterali, dalla necessità di un controllo ematologico periodico e da un costo più elevato. Invece non è accertata l’efficacia della ticlopidina nel prevenire l’infarto del miocardio. L’uso della ticlopidina deve quindi essere riservato solo a pazienti con intolleranza all’ASA o inefficacia dell’ASA nell’ambito delle misure di prevenzione secondaria.
Sempre in ambito di prevenzione secondaria, un ampio trial randomizzato (98) ha dimostrato la maggior efficacia del clopidogrel (75 mg/die) rispetto all’ASA (325 mg/die) nel ridurre l’incidenza di ictus ischemico, infarto del miocardio e morte per cause vascolari in 9185 pazienti con recente evento vascolare seguiti per un periodo di tre anni.
Infine, l’associazione di farmaci antiaggreganti a diverso meccanismo d’azione potrebbe potenziare l’efficacia preventiva e determinare un’ulteriore riduzione del rischio cardiovascolare. A oggi non è stata chiaramente dimostrata una maggior efficacia dell’associazione di dipiridamolo e ASA nella prevenzione di eventi cardiovascolari maggiori sebbene un vasto trial abbia evidenziato una maggiore riduzione del rischio di ictus (99). Risultati promettenti sono stati ottenuti da un ampio trial che ha valutato l’effetto dell’aggiunta di clopidogrel alla terapia con ASA in pazienti con angina instabile (100) mentre un altro studio, attualmente in corso, è indirizzato a valutare gli effetti della stessa associazione in pazienti con infarto miocardio (101).



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3.1 Quali valori di pressione? - 3.2 Oltre il controllo pressorio: la protezione d’organo - 3.3 L’approccio multifattoriale - Bibliografia - Selected abstracts

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Figura 31
Stabilizzazione, mantenimento e controllo nel tempo dopo l’inizio della terapia antipertensiva
a
Tabella 17
a
Tabella 18
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Figura 32
Quando iniziare la terapia farmacologica (I)
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Figura 33
Quando iniziare la terapia farmacologica (II)
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Tabella 19
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Figura 34
Relazione tra il rischio (Odds ratio, OR) di mortalità cardiovascolare (A) o eventi cardiovascolari (B) e variazioni di pressione sistolica
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Tabella 20
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Figura 35
Terapia antipertensiva e regressione dell’IVS
Tabella 21
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Figura 36
Trattamento antipertensivo e protezione cerebrovascolare
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Figura 37
Trattamento antipertensivo e protezione cerebrovascolare
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Figura 38
Protezione cerebrovascolare, losartan vs atenololo (studio LIFE)
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Tabella 22
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Tabella 23
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Figura 39
Come la proteinuria danneggia i reni
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Figura 40
Quali livelli pressori per la renoprotezione? Lo studio MDRD
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Figura 41
IRMA 2. Endpoint primario: sviluppo di proteinuria franca
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Figura 42
RENAAL. End-point primario combinato: raddoppio creatinina/ESRD/morte
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Figura 43
IDNT. Endpoint primario combinato, tempo al raddoppio di creatinina sierica, ESRD, o morte
a
Tabella 24
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Tabella 25
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Tabella 26
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Tabella 27
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Tabella 28
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Tabella 29